Historia de los tratamientos para el Lupus 2ª parte. (Mayo, mes de concienciación del Lupus IV)

Y continuamos el post de la semana anterior con la llegada de "nuestros amigos" los corticoides y demás fármacos que han llegado hasta nuestros días o están por llegar.

Glucocorticoides:

La historia de los esteroides se remonta a abril de 1.929 gracias a Philip S. Hench. A comienzos de 1.930, Eduard C. Kendall, PhD, jefe de la División de Bioquímica de la Clínica Mayo, inició la investígación química y fisiológica de la corteza suprarrenal.

En la década de 1.940 Kendall separó los compuestos de la glándula suprarrenal. En 1.944, en los laboratorios de investigación de la Clínica Mayo, se sintetizó una pequeña cantidad de dehidrocorticosterona o compuesto A, que la  compañía farmacéutica Merck & Co. Inc. produjo en mayor cantidad. Es necesario mencionar al ayudante de Kendall, Harold L. Mason, PhD, quien fue el investigador senior de la publicación en la que se aisló y cristalizó la hormona adrenocritical, inicialmente conocida como el compuesto E , el cual se conoce como cortisona.

En el invierno de 1.948 a 1.949, "The Mayo Team" aplicó el compuesto E a los pacientes con lupus eritematoso sistémico y por primera vez en el mundo se habló de “remisión”. Por todo esto, Hench se convirtió en el primer reumatólogo en recibir el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en diciembre de 1.950.

La búsqueda de glucocorticoides de mayor potencia y seguridad continuó por años. Merck

inicialmente y Schering posteriormente empezaron a sintetizar compuestos más potentes a partir de la cortisona y la hidrocortisona, como la prednisona y la prednisolona. Este fue uno de los descubrimientos más importantes de la década de 1.950.

Posteriormente se introdujo el radical fluoruro en el carbono 9 de la prednisolona y se originaron los nuevos compuestos fluorados como la triamcincolona y la dexametasona. Estos compuestos son más efectivos en pequeñas dosis, pero también con efectos indeseables importantes como hipertensión, depresión, convulsiones, pigmentación, hirsutismo, estrías, insuficiencia cardíaca congestiva, alcalosis y diabetes. El “fenómeno de rebote” fue descrito en 1.954, por Harvey y Pollaky tras suspender el medicamento o reducir la dosis.

Los compuestos que se conocían para estas décadas eran los siguientes:

Acetato de cortisona (Cortone), hidrocortisona (Hydrocortone y Cortef), prednisona (Meticortén, Deltra, Orasone), prednisolona (Meticortelone, Hydeltra), metilprednisolona (Medrol), triamcinolona (Aristocort, Kenacort), dexametasona (Decadrón, Deronil), betametasona (Celestone), fluprednisolona (Alfadrol).

En 1.995 se logra un glucocorticoide sintético con pocos efectos colaterales y que posee de manera intacta los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores: Deflazacort (un análogo oxazolino de la prednisona).

Inmunosupresores:

  Merck Sharp & Dohme

Los medicamentos inmunosupresores, se conocen también como medicamentos citotóxicos y antimetabolitos, que fueron introducidos como agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer.

La historia se inició con la observación de Chasis, Goldring y Baldwin en 1.949 al utilizar el metil-bis (B–cloroetil) amino hidrocloruro (hidrocloruro de mecloroetamina o mostaza nitrogenada), Mustargen, producto elaborado por Merck Sharp & Dohme para el tratamiento de las glomerulonefritis y el síndrome nefrótico, pero no para el tratamiento del lupus en sí.

 

En 1.950 dos investigadores, Rohn y Bond, utilizan la mostaza nitrogenada y el trietileno de melanina en cinco pacientes con lupus eritematoso sistémico sin compromiso renal con resultados positivos, aunque observaron el riesgo de la carcinogénesis y la teratogénesis; la mayoría de los pacientes eran mujeres en edad fértil y tenían por ende el riesgo de la fertilidad, además los estudios no eran controlados y no estaban aprobados por la FDA.

La Azatioprina (Imuran) fue descubierta por Gertrude Belle Elion (Premio Nobel el 1.988 sin tener el doctorado en medicina), y fue el primer agente inmunosupresor utilizado para transplantes en 1.960.

Gertrude Belle Elion

La Ciclofosfamida es un compuesto derivado de la mostaza nitrogenada que se sintetizó en 1.958. Es un agente alquilante que actúa en todas las fases del ciclo celular y su acción es mayor en los linfocitos T que de los B.

Al comenzar la década de 1.970 Hadidi realizó un estudio controlado utilizando bolos de ciclofosfamida más prednisona, que se compararon con la ciclofosfamida oral con prednisona y azatioprina. La primera combinación fue la más exitosa y la menos tóxica, y dio origen al esquema que se utiliza hoy día para el tratamiento de la nefritis lúpica. Se observaron los efectos secundarios de la ciclofosfamida como la cistitis hemorrágica, la alopecia y la supresión permanente de las funciones ováricas y testiculares.

El Metotrexato vía intravenosa fue utilizado por Miescher y Rietmüller en pacientes con lupus en 1.965 e informaron resultados satisfactorios sin toxicidad. Esta recomendado para pacientes con lupus moderado pero no para pacientes nefritis lúpica o con compromiso del sistema nervioso central.

El Micofenolato de Mofetilo (Cellcept) se aisló de una especie de penicilina en 1.896 y se utilizó en 1.960 como antifungico, antineoplásico y para la psoriasis; es un potente inhibidor de la deshidrogenasa monofosfato de inosina. Tiene una selectividad por los linfocitos T y B y por ello induce una reducción en la producción de anticuerpos. Se aprobó como profilaxis del rechazo de órganos y se utiliza por vía oral a una dosis de 1 a 2 gr/día.

Macrólidos:

Entre ellos nos encontramos la Ciclosporina A, que es un polipéptido liofílico cíclico producido como un metabolito derivado del hongo Beauveria nivea. Empezó a usarse en modelos murinos (ratones) en 1.994 y en 1.996 Radhakrishnan la utilizó en pacientes con lupus para tratar la proteinuria y el síndrome nefrótico con buenos resultados pero no se observó efecto alguno en los anticuerpos anti-ADN ni en el complemento. Entre los efectos colaterales se encuentran la hipertricosis, la hiperuricemia y la gota, parestesias, síntomas gastrointestinales, hiperplasia gingival y en ocasiones urticaria con reducción del inhibidor de la C esterasa.

Belimumab (Benlysta)

Aprobado por la FDA en Marzo del 2.011, es el primer tratamiento creado específicamente para el lupus. Hasta ahora todos los que teníamos han sido prestados de otras enfermedades.

Es otro inmunosupresor suministrado vía intravenosa y que actúa uniéndose a la proteína “factor de activación de las células B” (BAFF o BLyS) e inhibiendo así la producción de anticuerpos.

Entre los efectos adversos observados se encuentran las infecciones, problemas de corazón, naúseas, vómitos, insomnio, depresión, etc.

No se recomienda ni el embarazo ni la lactacia cuando el paciente se está tratando con Belimumab ya que no está estudiada la influencia sobre ello. Tampoco está indicado si tienes nefritis lúpica o hay compromiso del sistema nervioso central.

Para cerrar este post voy a mostraros abajo un cuadro con los nuevos tratamientos en sus diversas fases de estudio:

Bueno, pues se nos acaba el mes de concienciación del lupus y espero que os hayan gustado las entradas escritas especialmente por este mes de mayo y que hayáis aprendido tanto como yo.
Para cerrar la historia de los tratamientos he elegido el vídeo de ACLEG "Tratamientos del Lupus" con el Dr. Ricard Cervera, Jefe del Servicio de Enfermedades Autoinmunes del Hospital Clínic de Barcelona. Y recordad "NECESITAMOS UNA CURA".

Imágenes:

• Onmed.
• Ana Cordobés León.
• Codelco.
• Juan Sordo Madaleno.
• Laurie Winkless.
• F.D.A.
• RxList.

Fuentes:

• XLII Congreso Nacional de la SER.
• Wikipedia.
• Historia del Lupus y del SAF, Antonio Iglesias.
• Olga Araujo. El Médico Internista.
• Propedéutica Quirúrgica: Preoperatorio, Operatorio y Postoperatorio, Jaime Arias.
• MedlinePlus. 
• Benlysta.com.